| 연구목표 |
분화 갑상선 암은 대부분 예후가 양호하나 일부에서는 공격적인 특징을 보이며, 난치성 암으로 진행할 수 있지만 이에 대한 적절한 치료방법이 없음. 갑상선암 진단에 유용한 분자 표지자인 BRAFV600E 발암변이를 포함한 기존 예후 예측 인자들로는 난치성 암으로의 진행 예측에 한계가 있음. 최근 TERT promoter (pTERT) 돌연변이는 갑상선 암의 재발과 생존률을 예측하며 TERT 활성화를 통해 암의 악성화에 영향을 미치는 것으로 보고됨. 선행연구를 통해 1) TERT 활성은 pTERT 돌연변이 이외에도 pTERT methylation, MYC 등을 통해 pTERT 돌연변이 비의존적으로도 증가할 수 있으며, 2) pTERT 돌연변이 비의존적 TERT 활성은 BRAFV600E 발암변이만 존재하는 경우와 pTERT 돌연변이를 동반한 경우의 중간 정도의 예후를 보이며, 3) BRAFV600E 발암변이 동반 그룹, pTERT 돌연변이 비의존적 TERT 발현 그룹, pTERT 돌연변이 그룹 간 유전자 발현 양상에 차이가 있고 면역학적 조절 기전의 이질성이 존재함을 확인함. 따라서 선행 연구를 통해 발굴한 TERT 발현 기작의 이질성과 이에 따른 유전자 발현 양상의 차이를 바탕으로 다음 사항을 본 연구의 최종 목표로 제시함. 1) TERT 발현 기작의 이질(異質)성에 따른 성장 신호 조절 기전과 면역 회피 기전의 융합 기전을 규명(糾明)함, 2) 이를 기반으로 TERT 발현 조절 기작 중심의 난치성 갑상선암 질환 모델링 및 맞춤형 치료 플랫폼을 구축함 |
| 연구내용 |
●연구내용 1. 갑상선암 진행 단계별 특이적 TERT 조절 기작의 규명
Public repository data (TCGA(THCA), GENIE, NCBI GEO, CCLE, GTEX 및 human Protein Atlas등)와 인체 유래 조직을 포함하여 자체 구축한 코호트의 임상인자, 유전체, 전사체, 후성 유전체 데이터를 이용한 다차원 병행 분석을 시행하여 TERT 조절 기작의 이질성을 규명할 예정임. 또한 해당 데이터들을 이용하여 TERT 조절 기작의 이질성에 따른 갑상선암 진행 단계별 표현형의 차이를 확인하여 TERT 활성 및 비활성에 따른 갑상선 암의 진행 현상을 입증할 것임. 이를 바탕으로 TERT 조절 기작의 이질성을 반영하는 암의 진행 단계별 바이오마커를 발굴하며 이를 이용한 질환 위험도 예측 모델을 개발할 예정임.
●연구내용 2. TERT 조절 기작 이질(異質)성에 따른 꼭지(node)의 규명과 성장 신호 조절 융합 기전 입증
후보 바이오마커들을 이용한 네트워크 분석과 wet LAB 기반 기능 분석을 통하여 갑상선 암의 진행 단계별 TERT 조절 기작 꼭지를 규명하며 다차원 병행 분석을 통해 후보 바이오마커의 특성에 따른 암의 성장 신호 융합 기전을 발굴함. 이들간의 연결고리를 파악하여 TERT 조절 기작과 성장신호 조절 융합 기전의 상호 의존성을 확인하고 이에 근거한 질환 모델링을 구축할 예정임.
●연구내용 3. 진행/면역 조절 핵심 표적 제시 및 검증 플랫폼 구축
암의 진행 단계별 TERT 조절 기작의 이질성에 따른 유전자 발현 양상의 차이 중 면역학적 표현형의 차이에 초점을 맞춰 후보 바이오마커 중에서도 갑상선 암의 면역조절 회피 기전과 연관되는 후보 바이오마커를 선정할 예정임. in vitro 실험을 통해 후보 바이오마커의 세포생물학적 기능을 검증하여 핵심 후보 바이오마커를 발굴하며 이후 다양한 조작(RNA간섭, CRISPR-Cas 9 또는 과발현)을 통해 성장신호 및 면역학적 표현형 변화에 영향을 미치는지 확인하여 서로간의 융합기전을 확인할 예정임. 이후 검증 플랫폼을 활용하여 핵심 후보 바이오마커의 세포내 조절기작을 규명하고 in vivo 플랫폼을 활용하여 치료 표적으로써의 가능성을 입증할 계획임. |
| 기대효과 |
●활용가능성 1. 표적 치료 내성의 난치성 갑상선 암에 대한 새로운 표적 제시
난치성 갑상선 암의 유일한 치료 표적인 BRAFV600E의 경우 내성 기전이 잘 알려져 있음. 본 연구결과를 통해 TERT 조절 기작의 이질성에 따른 성장/전이 신호 활성화를 타겟으로 하는 새로운 치료 표적을 제시하여 난치성 암의 표적치료제 개발로 이어질 수 있음. 또한 면역학적 표현형과의 연관 기전이 확인되는 경우 치료 타겟을 면역억제의 범위까지 확장시킬 수 있겠음.
●활용가능성 2. 조기 갑상선 암의 진행 예측 및 환자 맞춤형 치료를 위한 분자 표지자 제시
새로 발굴된 표적은 갑상선암의 진행 예측을 위한 프로그램 개발에 활용이 가능하며 현재 사회적으로 논란이 되고 있는 갑상선암 과잉진료 문제에 대한 해결책을 제시할 수 있음. 미세 갑상선 암 능동감시 중 미세침흡인세포에서 새로운 바이오마커가 확인되는 경우 조기 수술적 중재를 시행하는 등의 환자 맞춤형 치료의 발전을 도모할 수 있음. 또한 수술후 검체에서 확인되는 경우 적극적 추가치료를 시행하여 환자 맞춤으로 생존률 향상을 기대할 수 있음.
●활용가능성 3. 후속 연구 촉발 및 장기 전향 연구의 이론적 기반 구축
TERT 활성 기전의 이질성과 연관된 암유전자 비의존적 성장/전이 신호 활성화 및 면역회피 기작이 확인되는 경우 연관 기전들의 추가적 탐색과 연구가 확장되어 새로운 바이오마커와 치료 타겟 발굴의 가능성이 향상됨. 또한 해당 조절기작 평가를 위한 플랫폼 기술 확보를 통해 다른 고형암에서도 해당 기작의 작용과 후보물질 발굴이 가능할 수 있음. |
| 키워드 |
갑상선암,TERT promoter 돌연변이,TERT 발현,TERT 조절기작,면역회피 |
